基于流感发病机制的药物研究进展(5)
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【摘要】8 多靶点抗流感的药物 部分抗流感药物通过多成分、多靶点和多通路作用,达到抑制流感病毒复制和抗炎免疫的双重药效作用,当前此类药物多集中在一些
8 多靶点抗流感的药物
部分抗流感药物通过多成分、多靶点和多通路作用,达到抑制流感病毒复制和抗炎免疫的双重药效作用,当前此类药物多集中在一些待开发的中药活性成分,其在抗病毒药物研发上提供了很多新的思路和方法(Tab 7)。
Tab 7 Multi-target drugs and mechanisms[22][23][10,24]'[25]βsignalingpathway[26][27][28]XiasangjuGranulesInhibitioninnuclearoutputofNPandNF-κBsignalingpathway[29]CompoundYizhihaoInhibitionintheactivityofNAandTNF-α[29]
8.1 化药及小分子化合物盐霉素是甲、乙型流感病毒有效的杀伤剂,通过阻断NP的核迁移在病毒进入过程中特别是在核周内体中引起NP的胞质积累,还可阻止内体酸化并失活M2质子转运功能[22],此外与奥司他韦联用能显著提高疗效,可用于辅助治疗对现有药物耐药或敏感性较低的流感。硝唑尼特是一类口服抗寄生虫药但同时具有抗病毒和免疫调节作用,通过抑制HA的成熟与翻译进一步靶向流感病毒并上调IFN和各种IFN诱导型基因发挥抗炎作用,与奥司他韦组合也具有协同增效的作用[23]。
8.2 中药活性成分及中成药儿茶素类化合物在流感病毒结构保守的邻近残基430空腔附近[24](次唾液酸结合位点)与NA结合抑制病毒脱离,还以剂量依赖性方式显着降低自噬相关蛋白LC3B的含量并通过影响HA的构象发挥抗流感病毒的作用[10],天然儿茶素甚至可以用作制备灭活病毒疫苗的灭活剂。多酚类物质姜黄素干扰HA与宿主细胞受体结合且其衍生物与HA所有亚型都具有显著的结合亲和力,还通过中断Y148和RNA碱基之间的堆叠作用降低NP的RNA结合亲和力,还可明显抑制流感病毒诱导的氧化应激并通过激活Nrf2信号抑制流感病毒诱导的TLR2/4,NF-κBp38/JNK和MAPK信号的激活,这些过程可能依赖于姜黄素自身结构中两个烯酮基团[25];单乙酰姜黄素具有与姜黄素相同烯酮基团,除了对HA没有影响外其他功效均与姜黄素相同且能强烈抑制Akt磷酸化。
芦荟蒽醌类成分芦荟苷通过抑制流感病毒NA并阻止NA介导的TGF-β的活化来抑制由TGF-β介导的免疫反应,提高病毒HA特异性T细胞的免疫力,使得肺中HA特异性Th和Tc有更多的浸润并恢复NS1抑制的STAT1介导转染细胞中的抗病毒应答且增强了IFN-γ和TNF-α的产生;其黄酮类成分槲皮素、儿茶素和山奈酚等可显著抑制病毒mRNA中M2的相关节段合成并通过与关键功能位点(PHE47A和LEU43A)的结合来抑制M2蛋白的表达,此外还通过抑制流感病毒诱导的自噬对H1N1或H3N2产生抗病毒活性;芦荟多糖通过活化Mφ产生NO并分泌细胞因子(TNF-α、IL-6和IFN-γ)来介导免疫调节作用,同时也有抑制M2的作用[26]。黄芩的黄酮提取物包括黄芩素、汉黄芩素、木蝴蝶素及糖苷类等[27],黄芩苷可阻止H3N2抑制的mTOR信号传导途径诱导的自噬,还可诱导Th、Tc和NK细胞中的IFN-γ产生并激活JAK-STAT1信号通路;汉黄芩素可抑制流感诱导的AMPK磷酸化和激活,在I型和Ⅲ型IFN的诱导下通过IRF3的磷酸化和IL刺激基因(如MxA和OAS)的激活来增强抗病毒信号传导进而减轻炎症反应;黄芩的黄酮提取物不仅能抑制HA、NA活性,降低TNF-α、IL-6和 MCP-1的表达并增加肺组织中IFN-γ和IL-10的表达水平调节炎症反应,还能通过影响肠道菌群间接帮助身体恢复,在甲流诱导的肺损伤治疗中提取物比单一的黄芩素有更佳的治疗效果;此外黄芩参与的组方很多,如三物黄芩汤、双黄连,其中双黄连另两味中药金银花和连翘中的咖啡酸衍生物与抗甲型流感病毒密切相关。体外实验发现板蓝根水提物S-03具有抑制HA[28]和增加抗氧化酶活性的作用,例如SOD,CAT,GSH-Px和总抗氧化能力;板蓝根多糖提取物通过激活TLR-3信号通路削弱流感病毒诱导的促炎因子的上调并显着降低IL-6,IP-10,MIG和CCL5的表达,对人流感病毒(H1N1和H3N2)和禽流感病毒(H6N2和H9N2)具有抑制作用。
源于经典名方“桑菊饮”的夏桑菊颗粒可抑制NP的核输出,通过抑制NF-κB信号通路激活来抑制IKKα、IKKβ、NF-κBp50、NF-κBp65 的磷酸化并减少炎症因子的基因表达。体外实验发现复方一枝蒿颗粒对甲、乙型流感具有广谱抗病毒作用,其活性成分绿原酸和异甘草素具有抑制NA的活性,活性物质雪松酸、芥子苷、木犀草素和荭草苷等都对TNF-α有抑制作用,特别是木犀草素降低TNF-α含量作用最显著,可减少肺部浸润和肺损伤[29]。
9 结语与展望
流感一直是人类和动物生存面临的一个巨大威胁,由于优先使用NA抑制剂的治疗策略,现面临着层出不穷的耐药株,部分药物还具有严重的毒副作用如金刚烷胺类中枢神经系统毒性,更现实的问题在于在耐药株层出不穷的状况下许多有疗效的化合物还停留在筛查试验阶段,相关药物的临床试验及上市还需要很长一段时间观察。而中药的多靶点作用机制尚不明确,很多药物仅是体外实验有效果体内作用机制未知且用于流感治疗时依靠的只是长年累月的用药经验,部分中药成分还存在溶解性差、稳定性差、生物利用度低等问题。当前抗病毒研究主要分为两个方面,一是针对现有靶标来优化或设计新的药物,如针对已耐药的M2通道靶点,可考虑在其蛋白质二硫键结构上进行新的药物设计。二是寻找新的靶标,开发新的抗病毒药物。如由RNA聚合酶协同作用产生的独特“抓帽”机制;针对流感病毒突变产生耐药性等问题深入探究病毒相对保守的基因序列以及一些非编码RNA,如circRNA(参与抑制细胞自噬和促进病毒复制)和miRNA等,这些对病毒有影响的新靶标为设计新颖的抗病毒抑制剂提供了方向。此外,文章虽列举了部分针对炎症因子相关的药物,但其在体内更明确的作用机制还有待进一步探索。在接下来的抗流感药物研发上可充分利用网络拓扑学理论对生物信息和蛋白质相互作用节点分析进行药物作用靶点筛选[30],减轻筛查试验工作量。随着现代研究技术的不断进步和对流感的深入学习研究,未来定能构建一个完整的抗流感药物库有效应对流感大流行。
文章来源:《中国生化药物杂志》 网址: http://www.zgshywzz.cn/qikandaodu/2021/0730/667.html
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