基于流感发病机制的药物研究进展(4)
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【摘要】6.2 中药活性成分异槲皮苷可阻断RNA聚合酶中PB2运作来阻止病毒复制,还能减少甲流感染产生的活性甲氧基。水飞蓟种子中提取的水飞蓟素主要成分水飞蓟
6.2 中药活性成分异槲皮苷可阻断RNA聚合酶中PB2运作来阻止病毒复制,还能减少甲流感染产生的活性甲氧基。水飞蓟种子中提取的水飞蓟素主要成分水飞蓟宾、水飞蓟宁等可阻止病毒进入宿主细胞并调节自噬抑制氧化应激物的形成[15],还可触发细胞外信号调节激酶(extracellular signal regulated kinase,ERK)/p38丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)和IκB激酶(inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase,IKK)级联,由于水飞蓟素溶解性差,目前探索了β-环糊精包合、成盐、糖苷衍生物、脂质体递送等方法来提高其生物利用度。川楝子的主要活性成分川楝素与PA的结合亲和力可能强于已知PA抑制剂的结合亲和力,其通过改变PA蛋白的核定位破坏核转运导致PA的胞质积累并抑制流感病毒mRNA早期复制,此外还通过抑制蛋白激酶B活性来干扰病毒进入宿主细胞[16]。
7 缓解机体免疫过度的药物
抗炎免疫是机体对抗流感病毒侵袭必不可少的一步,炎症因子作为免疫的信号分子通过NF-κB、Nrf2、JAK-STAT、RLRs、AMPK等信号通路释放进行机体自我防卫。但流感症状几乎也都是由炎症因子造成的,如何在免疫前期促进信号分子传导积极辅助抗病毒药物治疗,在免疫后期特别是发展成重症流感时抑制炎症反应,需要科学的判断并合理用药。当前主攻方向除了抑制流感病毒复制和扩散,还应重点研究如何阻断炎症因子在免疫细胞间传递来抵御人体过度免疫(Tab 6)。
Tab 6 Anti-inflammatory drugs and mechanisms in anti-flu courseMedicineMechanismsReferencesIVIGImmunereplacementandimmuneregulation[2],[11]PPARγInhibitiontheproductionofimmunecellsandinflammatoryfactors[2]N-acetylcysteineInhibitionintheproductionofimmunecellsandinflammatoryfactors[17]CucurbitacinReductionininflammatoryfactorsandhor-monelevels[18]AndrographolideInfluenceonNF-κB,JAK-STATandRLRssignalingpathways[18]PlatycodinInhibitioninNF-κBsignalingpathway[18]GlycyrrhizinInfluenceonIL-1,NF-κBp38andJNKsig-nalingpathway[19]IsoliquiritigeninRelatedtoPPARpathway[19]SaikosaponinAInhibitioninplateletaggregation[10]GegenDecoctionInfluenceontheTLR-7signalingpathwaytoimproveTh1/Th2immunebalance[20]ShenfuInjectionInhibitionintheHMGB1-NF-κBpathway[21]
7.1 化药及小分子化合物静脉免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG)含有IgG抗体,具有免疫替代和免疫调节双重治疗效果[2,11],可降低重症流感相关的死亡率和发病率,在流感重症监护环境中常作为第一阶段干预措施。过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferators-activated receptors γ,PPARγ)具有增强脂质和葡萄糖的代谢以及细胞分化和抑制炎症等功能,在机体免疫过度时可减少NE和Mφ数量并减少炎症因子的产生[2]。N-乙酰半胱氨酸可抑制髓过氧化物酶活性,减少NE、Mφ数量及促炎因子水平来减少肺部炎症和肺水肿[17]。
7.2 中药活性成分、复方及中成药瓜子金皂苷可有效降低肺组织中 IL-1β、TNF-α、IL-4、IFN-γ、TXA2和PGE2的水平,通过减轻肺部炎症反应来增强抗甲流感染的能力。穿心莲内酯被誉为天然抗生素药物,其抗流感病毒活性是通过参与NF-κB、Nrf2、JAK-STAT和RLRs信号通路的激活降低病毒载量和感染引起的炎性细胞因子表达并最终减少流感病毒诱导的细胞死亡,此外由穿心莲内酯作为主要成分的喜炎平注射液联合奥司他韦用药普遍具有良好的临床疗效。桔梗皂苷通过抑制NF-κB信号通路来抑制Cox-2和一氧化碳合酶的表达并提高NK细胞的杀伤活性[18],此外还通过抑制细菌生长缓解流感并发症。中药甘草活性成分包括甘草甜素、甘草次酸、异甘草素等,甘草甜素在IL-1信号通路中作用于皮质类固醇11-β-脱氢酶同工酶1进入宿主细胞,阻碍单核细胞募集并降低促炎分子(CXCL10、IL-6、CCL2和 CCL5)水平,激活IFN-γ并降低 NF-κBp38和JNK的表达[19],具有抗氧化活性可抑制流感病毒诱导的活性氧(ROS)的形成,此外还可以用作制备抗流感疫苗的佐剂;异甘草素在PPAR途径的激活下抑制炎症因子基因表达和炎症细胞募集来缓解肺部炎症。柴胡皂苷对许多炎症过程(毛细血管通透性增加、炎症介质释放、白细胞迁移和结缔组织增生)都有影响,柴胡皂苷A可显著抑制三磷酸腺苷诱导的血小板凝集缓解流感引起的出血现象[10]。经典名方葛根汤通过促进 IL-12 及 IFN-γ的产生来诱导 Th1 系统免疫应答,降低Toll样受体7(Toll like receptor 7,TLR-7)信号通路和TNF-α的表达并改善Th1/Th2免疫平衡从而减轻过度免疫反应[20]。参附注射液通过抑制高迁移率族蛋白B1(high mobility group protein B1,HMGB1)的转录、表达、易位和分泌,增加TLR-4信号的表达和IκB-α产生的同时降低肺中p65、p50、TNF-α和IL-1β的表达水平从而有效预防了MAP的下降并减轻了肺组织损伤,即通过抑制HMGB1-NF-κB途径预防炎症因子风暴发生[21]。
文章来源:《中国生化药物杂志》 网址: http://www.zgshywzz.cn/qikandaodu/2021/0730/667.html
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