基于流感发病机制的药物研究进展(3)
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【摘要】Tab 3 M2 ion channel inhibitors and mechanismsMedicineMechanismsReferencesAmantadineIncreaseinintracellularpHandin-hibitioninM2activity[11]RimantadineIncreaseinintracellularpHandin-hibitioninM2activit
Tab 3 M2 ion channel inhibitors and mechanismsMedicineMechanismsReferencesAmantadineIncreaseinintracellularpHandin-hibitioninM2activity[11]RimantadineIncreaseinintracellularpHandin-hibitioninM2activity[11]AmantadinebromothiopheneTargetwithS31-M2andN31-M2channels[11]JReductioninthephosphorylationofsplicingfactorsSF2/ASFandSC35[11]TCN-032CombinationwiththeextracellulardomainofM2[11]
第一代抗甲流药物即M2离子通道抑制剂金刚烷胺和金刚乙胺,其在低浓度下可特异性抑制M2离子通道活性,高浓度下可非特异性提高宿主细胞内pH从而抑制或延迟酸诱导的病毒HA构象变化。大多数正在传播的人类流感病毒在M2跨膜孔结构域中携带抗药性突变(例如S31N,V27A和L26F)已导致两药近100%耐药,且因能透过血脑屏障具有潜在的中枢神经系统毒性[11],疾病控制与预防中心不再推荐二者用于抗流感。金刚烷胺衍生物金刚烷溴噻吩通过靶向S31-M2和N31-M2通道孔,抑制病毒进出宿主细胞来抗流感。化合物J是一种宿主cdc2样激酶1(cdc2 like kinase 1,CLK1)抑制剂,CLK1负责在流感病毒感染和复制过程中选择性剪接M2基因,而J显著下调剪接因子SF2/ASF和SC35的磷酸化进而调节病毒M2基因的选择性剪接,在体内外均表现出抗流感病毒活性。化合物TCN-032通过特异性结合M2保守的胞外域,阻止病毒出芽脱离以缓解流感症状[11]。
5 抑制流感病毒NP的药物
流感病毒结构蛋白NP在病毒复制中起着核心作用,NP是vRNP 的骨架结构,功能涉及RNA堆积、核运输和病毒RNA转录与复制等。在四型流感病毒株中NP的折叠基本是保守的,这意味着病毒不太容易对NP抑制剂产生抗性,故具有很不错的开发前景(Tab 4)。
Tab 4 NP inhibitors and mechanismsMedicineMechanismsReferencesF66TargetwithRNAbindinggrooveofNP[12]NaproxenTargetwithRNAbindinggrooveofNP[12]RK424CombinationwithNP[12]NucleozinStopintheintroductionofNPintothenucleus[13]S119-8ChangeintheoligomericstateofNPprotein[13]
F66是第一个被报道靶向NP的RNA结合沟抑制剂,其可能是与R174-K184表位区域的RNA结合槽结合而抑制病毒的复制转录。萘普生也是靶向NP的RNA结合沟抑制剂,不仅能直接抑制流感病毒活性,还可抑制病毒触发的炎症反应。微型基因组测定法发现RK424通过抑制流感病毒vRNP活性进而破坏病毒RNA诱导的NP寡聚,还与单体NP结合破坏NP-RNA和NP-NP的相互作用[12]。小分子化合物Nucleozin通过Y289/N309和Y52/Y313口袋从下至下桥接两个NP分子,阻止NP导入细胞核并引起细胞质内异常聚集来抑制流感病毒复制。化合物S119-8通过改变NP蛋白的寡聚状态来抑制流感病毒复制,与奥司他韦联用具有协同作用并降低耐药性[13]。
6 抑制流感病毒RNA聚合酶的药物
流感病毒RNA聚合酶是由PA、PB1和PB2亚基构成的蛋白质复合物,PA具有内切核酸酶活性并可诱导蛋白水解,PB1具有RNA聚合活性,PB2识别并结合宿主5'mRNA帽结构在基因组复制转录中发挥着重要作用。当前临床上RNA聚合酶抑制剂突变频率低且不良反应较轻,其已成为抗流感药物研究的重要靶标(Tab 5)。
Tab 5 RNA polymerase inhibitors and mechanismsMedicineMechanismsReferencesRibavirinTargetwithRNAreplicationmutationscausedbyIMPDH[14]PimodivirTargetwiththePB2subunitofRNApolymerase[14]D715-2441SpecificcombinationwithPB2subunit[14]BalothavirTargetwiththePAsubunitofRNApolymerase[14]FavipiravirMisleadinginstructioninrecognitionofRNApoly-merase[14]LsoquercetinInhibitioninthefunctionofPB2subunit[15]SilymarinInhibitioninmRNAsynthesis[15]ToosendaninCombinationwithPAandinterferencewithnuclearlocation[16]
6.1 化药及小分子化合物鸟苷核糖核苷类似物利巴韦林主要靶标为肌苷5'-单磷酸脱氢酶(inosine monophosphate dehydrogenase,IMPDH),通过降低细胞内GTP浓度和阻止病毒蛋白质合成来抑制病毒RNA复制且可引起RNA复制突变,与甘草酸联用可显著降低炎症因子IL-6、TNF-α和IL-1β的表达水平。已进入Ⅲ期临床试验的匹莫地韦靶向RNA聚合酶的PB2亚基并通过阻止聚合酶结合宿主前体mRNA上的7-甲基GTP帽结构抑制病毒基因的表达,对多种甲型流感病毒及NAIs敏感性低的毒株具有活性。化合物D715-2441通过用作帽结合蛋白结合竞争者与RNA聚合酶中PB2蛋白特异性结合并影响其位置进而抑制病毒复制周期的早期步骤,对多种亚型(H1N1、H5N1、H7N9、H3N2)具有抗病毒活性。当前已在美国和日本上市的巴洛沙韦靶向病毒PA亚基的核酸内切酶活性,一旦它被PB2.8结合就可以阻止聚合酶切割前体mRNA,对甲、乙型流感病毒甚至耐奥司他韦的病毒均有效。嘌呤核苷类似物法匹拉韦几乎对所有流感病毒均具有活性,其在细胞内被核糖基化和磷酸化后形成药物活性形式核苷三磷酸化物法匹拉韦RTP,这种形式被病毒RNA聚合酶错误识别作为嘌呤误掺入新生RNA中并在RNA合成过程中导致链终止[14],此外还通过诱发致命性的突变来发挥抗病毒作用,由于新冠肺炎疫情等原因该药已在我国上市。
文章来源:《中国生化药物杂志》 网址: http://www.zgshywzz.cn/qikandaodu/2021/0730/667.html
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