基于流感发病机制的药物研究进展(2)
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【摘要】2 抑制流感病毒表面蛋白NA的药物 蘑菇形四聚体糖蛋白NA的单体由固定在病毒膜上的茎结构域和催化活性中心球形头构成,其活性位点由8个功能性残基(R-
2 抑制流感病毒表面蛋白NA的药物
蘑菇形四聚体糖蛋白NA的单体由固定在病毒膜上的茎结构域和催化活性中心球形头构成,其活性位点由8个功能性残基(R-118、D-151、R-152、R-224、E-276、R-292、R-371和Y-406)组成,被11个骨架残基环绕(I-222、E-119、R-156、E-277、W-178、S-179、D-198、E-227、H-274、N-294和E-425)。NA不仅能裂解HA与唾液酸之间的糖苷键来催化唾液酸水解,还通过降低呼吸道黏液层粘度使细胞表面受体暴露增强病毒吸附[3],此外还促进含病毒组织液散布至下呼吸道短期内使呼吸道受损。因此NA是目前开发及应用最多的靶标(Tab 1)。
Tab 1 NA inhibitors and mechanismsMedicineMechanismsReferenceZanamivirCombinationwithNAactivesites[4]OseltamivirphosphateCombinationwithNAactivesites[4]PeramivirCombinationwithNAactivesites[4]LaninamiviroctanoataCombinationwithNAactivesites[4]GermacroneDose-dependentinhibitioninNAactivity[5]C3S+oseltamivirSolutiontoH274Ymutationresistance[6]Huang-lian-jie-du-tangCompetitiveinhibitioninNA-1activity[7]
2.1 化药及小分子化合物神经氨酸酶抑制剂(neuraminidase inhibitors,NAIs)是当前应用最广泛的抗病毒药物,通过与NA活性位点可逆性结合而与神经氨酸(底物)竞争,抑制NA的酶功能进而切断病毒的扩散链,阻止病毒子代从宿主细胞表面脱落。扎那米韦与NA活性位点E-119形成氢键,因生物利用度差被设计为吸入粉雾剂在呼吸道中局部浓缩用药。第一个口服的抗流感西药磷酸奥司他韦可结合NA活性位点H275Y,其中R292K、E119V和H274Y是该药常见的耐药突变点。帕拉米韦通过其羧基、胍基结构与NA活性位点(包含Asp151、Glu119和Glu227等)形成强烈的分子间作用抑制NA活性,R378Q,R378K和R378L是其耐药突变点,由于其生物利用度差,目前是经FDA批准的唯一通过静脉注射给药的抗流感药。辛酸拉尼米韦对磷酸奥司他韦的耐药株有较好的抑制作用,其最大优势是可在肺部停留较长时间保持长效抑制,每周只需吸入一次即可有效抗流感[4]。
2.2 中药活性成分及复方植物挥发油中提取的单环倍半萜吉马酮可剂量依赖性抑制流感病毒的复制转录及NA活性[5],与奥司他韦联用在体内外均表现出对病毒感染抑制的累加作用,有潜力单独或与其他药物联合开发用于流感的治疗。黑色接骨木莓中提取的黄酮类化合物矢车菊素-3-桑布双糖苷(cyanidin-3-sambubioside,C3S)可作为病毒H274Y突变的潜在抑制剂,与H274Y突变型流感病毒形成类似于氢键的作用力并显示出良好的结合亲和力[6],与耐H274Y的奥司他韦联用具有相当强的抗病毒活性。此外黄连解毒汤水提取物中黄连碱、小檗碱、栀子苷等以竞争性方式有效抑制NA-1[7]。
3 抑制流感病毒表面蛋白HA的药物HA是由球状头部和茎区域组成的穗状均三聚体,主要介导流感病毒导入宿主细胞,包括病毒-细胞结合和病毒-宿主膜融合。位于HA头部的受体结合位点与细胞表面的唾液酸结合,通过内吞作用使得病毒进入。病毒进入后在酸性环境下诱导HA茎区构象发生变化,从而导致病毒膜与宿主内体膜融合并释放病毒RNA基因组到细胞质中(Tab 2),HA介导病毒进入这一关键步骤目前已成为抗流感药物开发的潜在目标。
Tab 2 HA inhibitors and mech[8][8]CR6261CombinationwiththeHAstemarea[8]PoncirustrifoliataInterferencewithmembranefusionandun-coatinginHA-mediated[9]OleuropeinTargetwithHA2protein[10]
3.1 化药及小分子化合物已在俄罗斯、中国被批准用于甲、乙型流感治疗的广谱抗病毒药阿比朵尔通过发挥分子胶功能[8]与流感病毒的HA蛋白相互作用使其在低pH过渡到融合状态时稳定下来抑制HA介导的膜融合即低pH诱导的HA重折叠过程,还有效抑制病毒引起的氧化应激,此外研究还发现在阿比朵尔的苯硫酚部分添加间羟基以取代结合袋中的结构化水分子可显著增加对H3(1150倍)和H1(98倍)亚型的亲和力。化合物CBS1116同样能够干扰HA介导的膜融合,通过与HA茎区域结合并干扰低pH触发的HA构象变化。此外化合物CR6261也是通过类似CBS1116的作用方式结合HA的茎区域来发挥抗病毒作用。
3.2 中药活性成分枳的种子提取物在流感病毒复制早期阶段可阻止病毒附着、酸化、HA介导的细胞-细胞融合和脱壳[9],橄榄主要的萜类活性成分橄榄苦苷可靶向HA2蛋白[10],二者都能有效阻止流感病毒与细胞结合。
4 抑制流感病毒M2离子通道的药物
M2离子通道是流感病毒基因组解包和病毒解壳过程中RNA释放的基础,在质子作用下还可被病毒识别进出宿主细胞。此外还能阻断细胞自噬体与溶酶体融合来抑制细胞自噬降解。虽然当前相关的临床药物几乎完全耐药,但在促进感染细胞自噬方面仍有开发新药的潜力(Tab 3)。
文章来源:《中国生化药物杂志》 网址: http://www.zgshywzz.cn/qikandaodu/2021/0730/667.html
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