药学论文_提取类生化药物的关键质量指标研究及(2)
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【摘要】攻读学位期间发表的学术论文与专利申请 致谢 文章摘要:提取类生化药物是一类来源于生物体,经分离、提取、纯化制得的药物,在临床上多年来应用广泛
攻读学位期间发表的学术论文与专利申请
致谢
文章摘要:提取类生化药物是一类来源于生物体,经分离、提取、纯化制得的药物,在临床上多年来应用广泛,在近期抗击新型冠状病毒肺炎疫情中亦发挥了有效作用。由于这类药物存在生物多样性和组成不确定性,部分已上市多年产品的安全性和有效性尚不完全确切,使得制订科学合理的质量评价体系成为生产企业提高产品质量和我国药品监管部门实现对上市药品科学监督的迫切需求。本研究隶属国家药典委员会十三五规划的组成部分,选择尿激酶、胰酶、磷脂、琥珀酰明胶4个特点各异的有代表性品种作为切入点,涵盖提取类生化药物的3大类型和2种主要剂型,采用包括色谱、酶动力学、分子生物学、细胞生物学等多学科领域的现代分析新技术,针对这类药物国内外法定标准中存在的难点和问题进行深入研究,涉及纯度、溶出度、分子量与分子量分布、热原、种属鉴定、病毒检测、效价测定、组成分析等多个具有生化特色的关键质控项目。经过系统的研究,开发了合适的分析方法,进行了相关方法学验证。将研究应用于上述品种的质量评价,首次发现了一些潜在的质量问题。基于课题研究成果制订的脂肪酸组成、甾醇组成、聚合酶链式反应、单核细胞活化反应测定法4个新方法已获得药典会认可,首次收入中国药典2020年版通则。制订的相关品种的国家质量标准,正在上报药典会的过程中。在实验研究的基础上,首次创新性地形成提取类生化药物的质量评价策略和基本的技术通用要求,从战略高度上总结归纳出其质量控制要点,提出应结合具体品种的特性和剂型特点,采用组合技术手段进行综合分析,并加强新技术、新方法的应用,为我国和国际上此类药物的质量研究提供解决思路和指导。品种研究主要开展了以下创新性工作。(1)尿激酶首次采用分子排阻色谱和毛细管电泳两种技术分别建立了测定尿激酶原料分子组分比的方法,并发现原料中含有少量高分子量杂质,需加以控制。首次将离子交换层析技术应用于提取类生化药物的分析,建立了去除注射用尿激酶中的人血白蛋白辅料干扰的样品前处理方法,在国际上率先解决了制剂标准中无法控制分子组分比的难题。同时,建立了生色底物法测定尿激酶原料及制剂效价的方法。应用所建立的方法,发现部分尿激酶原料和制剂产品的分子组分比不符合规定;部分企业不同批次间差异较大,工艺一致性差;个别企业存在原料和制剂分子组分比测定结果差异较大的不合理现象,有采用不合格原料投料的可能性。(2)胰酶基于本品效价高低不一的现状,首次将自身对照法应用于提取类生化药物的分析,创新性地建立了以胰蛋白酶效价为测定指标的溶出度检查方法。将绝对效价修订为相对效价,解决了绝对效价法因牛胆盐试剂来源不同而导致的测定结果差异大的问题。建立了聚合酶链式反应法对胰酶原料进行种属鉴定和猪细小病毒核酸检测,可用于从源头对该品种进行质量控制。应用所建立的方法,发现各企业样品的溶出速率与进口参照制剂间一致性差,效价水平高低不一,国产样品总不合格率高达57%,临床有效性存疑。各家企业原料中均检出猪细小病毒核酸,生产企业未能严格执行新版生化药品GMP的要求。(3)磷脂以蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、蛋黄磷脂酰胆碱和大豆磷脂酰胆碱4种应用范围最广的磷脂为研究对象,建立了采用超临界流体色谱技术同时测定8种磷脂组分含量的方法和采用三氟化硼甲酯化-气相色谱技术同时测定20种脂肪酸组成的方法,并在国际上首次建立了高效液相色谱分离不皂化物后经衍生化处理-气相色谱技术同时测定9种甾醇的方法。应用所建立的方法,发现不同种类、来源的磷脂具有各自特征的磷脂、脂肪酸和甾醇组成,以这3类组成作为指标进行聚类分析和主成分分析,分类结果与样品的种类和来源关系显著,可作为区分不同性质和来源磷脂的特征指标,并首次提出对蛋黄卵磷脂、大豆磷脂进行分型管理的理念。(4)琥珀酰明胶建立了采用分子排阻色谱与多角度光散射联用技术测定琥珀酰明胶注射液绝对分子量和分子量分布的直接方法。以细胞系法为基础,首次建立了HL60/IL-6的单核细胞活化反应测定法用于该品种的热原检测,为国际上首次将该方法成功应用于提取类生化药物的热原检测。
文章关键词:
论文DOI:10.27886/d.cnki.gyygy.2020.000002
论文分类号:R917
文章来源:《中国生化药物杂志》 网址: http://www.zgshywzz.cn/qikandaodu/2022/0210/746.html
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